10 Нейрофармакология ДХМ

10.1 А что такое рецептор?
(Основы нейрофармакологии)

10.1.1 Структура нервной клетки

У всех клеток существует градиент напряжения между внешней средой и внутренним содержимым клетки; если бы вы измерили это напряжение, то обнаружили бы, что потенциал внутри клетки чуть больше -100мВ по сравнению с внешней средой. В большинстве клеток этот заряд - следствие переноса ионов в и из клетки, и не для чего такого не используется. Тем не мене, мускульные и нервные клетки нашли ему применение.

У мускульных и нервных клеток (нейронов) есть "возбудимые" мемебраны -- заряд мембраны может измениться, а это изменение применяется в специальных целях. В нейронах понижение этого заряда используется для передачи сигнала.

В мозге человека находится 10 миллиардов нервных клеток, и все они делают одну и туже работу: передают сигналы со своих входов (дендритов) на выходы (аксоны). Нейрон немного похож на дерево, только вместо корней и веток у него есть дендриты и аксоны. Грубо говоря, дендриты принимают сигналы, а аксоны - передают (помните, сигнал обозначается изменением потенциала клеточной мембраны).

В конце каждой веточки аксона находится синаптическое утолщение, маленькая, похожая на бутон структура, используемая для посылки сигнала к следующей нервной клетке [не всегда нервной] (об этом позже). Дендриты, наоборот, принимают сигналы и состоят из многих маленьких шишечек, каждая из них принимает сигнал от другого нейрона. Один нейрон может принимать сигналы от тысяч других нейронов.

Некоторые сигналы могут возбуждать мембрану клетки; другие - тормозить возбуждение. Если сумма возбуждающих сигналов минус сумма тормозящих сигналов, полученных дендритами, достаточно велика, то сигнал достигает тела клетки (сомы). Как только достаточно сильный сигнал достигает сомы, он тут же посылается по аксонам и передается дальше.

Это основа индивидуального функционирования нейронов. Тем не менее, это не объясняет как один нейрон посылает сигнал другому (или, наоборот, как они принимают сигналы). Очень небольшое количество нейронов соединяются друг с другом на физическом уровне, и сигналы просто проходят из клетки в клетку как сигналы от одного транзистора к другому в микросхеме. Однако, большинство нейронов не касаются друг друга; вместо этого, они взаимодействуют с химическими веществами, называемыми нейротрансмиттерами [(нейро)медиаторами] и принимают их с помощью структур, называемых нейрорецепторами.

10.1.2 Нейротрансмиссия

Рецептор -- это структура на поверхности или внутри клетки. Если он находится на нервной клетке (нейроне), то часто называется нейрорецептор. Рецепторы необходимы для приема сигналов от определенных химических соединений, и когда они получают эти сигналы, они в основном оказывают влияние на функционирование клетки. Некоторые рецепторы находятся внутри клетки и называются внутриклеточными рецепторами; многие стероидные (тестостерон, эстроген, и т.д.) рецепторы внутриклеточные.

Так как этот раздел о нейрофармакологии, то мы сосредоточимся на нейрорецепторах, обычно называя их рецепторами. Нейрорецепторы располагаются на поверхности (или, реже, внутри) нервной клетки и отвечают на воздействие химических соединений, называющихся нейротрансмиттерами [(нейро)медиаторами]. Некоторые медиаторы воздействуют и на простые клетки; например, ацетилхолин активизирует рецепторы мускульных клеток, заставляя их сокращаться.

Нейромедиаторы подходят к рецептору как ключ к замку, и, в основном, не подходят к любому другому рецептору. Так, у нас есть ацетилхолин - медиатор, и ацетилхолиновые рецепторы. Некоторые рецепторы (которые называются ионные каналы), при активации стимулируют или подавляют мембранный потенциал (тем самым и активность нервной клетки); другие (метаботропные рецепторы) вызывают изменения в характеристиках клетки. Некоторые ионные каналы (кальциевые каналы) делают и то, и другое.

Рецептор на нервной клетке расположен, грубо говоря, таким образом, что может принимать сигналы от другой нервной клетки. И у дендритов есть рецепторы, но рецепторы также могут находится на теле клетки, на аксонах, или синаптическом утолщении. Сопряжение между двумя нервными клетками называется синапсом.

Нейрорецепторы ионного канала обычно работают очень быстро, и действуют (и выглядят) как ирисовая диафрагма в фотокамере. Нейромедиатор (например, ацетилхолин) связывается со специальным местом на канале, что (из-за электростатических сил) вынуждает канал открыться. Тогда специфичные ионы входят и выходят из нервной клетки, изменяя электрический потенциал. Различные каналы пропускают разные ионы; некоторые ионы (например натрия) возбуждают нервную клетку, другие (калий и хлор) тормозят ее. Как только медиатор покидает рецептор, канал закрывается, проделав свою работу. Именно эти рецепторы вовлечены в быструю передачу сигналов и проведение импульсов скелетных мышц.

Метаботропные рецепторы играют регулирующую роль. Некоторые из них увеличивают или уменьшают количество рецепторов других типов. Другие вызывают экспрессию [работа гена по производству протеина или образованию фенотипа] генов в клетке. Некоторые (называемые авторецепторами) тормозят выделение совместимого с ними медиатора, такой процесс называется отрицательная обратная связь. Пример ситемы с отрицательной обратной связью - термостат, чем он горячее, тем слабее его греет печка. В основном, эти рецепторы медленного типа управляют вторичными посредниками [мессенджерами] (которые функционируют как посредники внутри клетки), такими как G-белки. [Собственно говоря, метаботропные рецепторы открывают ионный канал опосредовано, через цепочку биохимических реакций, в частности, посредством активации G-белка].

Любой определенный медиатор может связываться с несколькими различными рецепторами. Например, серотонин (5HT -гидрокситриптамин) активизирует по крайней мере двенадцать подтипов рецепторов (5HT_1A, 5HT_1B, 5HT_1D, 5HT_1E, 5HT_1F, 5HT_2A, 5HT_2C, 5HT₃, 5HT₄, 5HT₅, 5HT₆, и 5HT₇)! Несколько подтипов (вместо всего одного) существуют из-за того, что каждый подтип рецептора вовлечен в разные процессы в нейронах различных типов.

Наркотики действуют на мозг путем изменения нейротрансмиссии [передачи нервного импульса] тем или иным способом. Одни наркотики стимулируют рецепторы, другие блокируюит их; третьи изменяют принцип секреции, распада или переработки медиатора. Наркотики, в большой степени, работают только потому, что влияют на существующие системы передачи нервных импульсов; несмотря на популярное поверие о том, что получение кайфа равносильно поджариванию клеток мозга, на самом деле наркотики создают кайф просто имитируя, блокируя или по-другому воздействуя на нейротрансмиссию.

Наркотики, имитирующие, блокирующие, или иным способом воздействующие на работу определенного медиатора, не одинаково действуют на рецепторы всех подтипов. Например, ЛСД действует на рецепторы 5HT_2A и 5HT_2C; буспирон - на 5HT_1A. Соостветственно, они оказывают различные эффекты; ЛСД - психеделик, а буспирон - успокаивающее средство.

Различные вещества могут привязываться к одному и тому же рецептору, в то же время по-разному влияя на него. Агонист - связывающееся с рецептором и активирующее его вещество. Частичный агонист - агонист не полностью активизирующий рецептор. Антагонист связывается с рецептором и прекращает его функционирование.

Одна из интесных особенностей частичных агонистов - это их способность "нормализовать" уровень активности рецептора. В присутствии малого количества медиатора, частичный агонист увеличивает функционирование рецептора. Тем не менее, в присутствии большого количества медиатора, частичный агонист ограничивает активность рецептора; фактически многие антагонисты на самом деле могут являться частичными агонистами. До сих пор обсуждается вопрос - является ли ЛСД антагонистом или частичным агонистом рецептора 5HT_2C.

Антагонисты могут связываться с тем же местом, что и медиаторы, таким образом "конкурируя" с медиатором - они называются конкурентными антагонистами. Или они могут связываться с другим местом на рецепторном комплексе, и теперь, если медиатор и достигнет места связывания, рецептор не активизируется. Такие антагонисты называются неконкурентными.Заметьте, что в обоих случаях, наркотик связывается временно; при постоянном связывании (эффективном разрушении рецептора) это будет необратимым антагонизмом.

Вот в чем заключается важное различие между конкурентным и не конкурентным антагонистом: при блокаде рецепторов конкурентным антагонистом, они все еще могут быть активизированы достаточным количеством медиатора; При блокаде неконкурентным антагонистом никакое сколь угодно большое количество медиатора не сможет активизировать рецепторы (до тех пор, когда неконкурентный агонист уйдет).

Довольно причудливая аналогия может быть проведена между работой медиатора и туалетом. В этом случае, туалет - это рецептор, вы - медиатор, активизирующий туалет нажимая ручку слива. Если ваш маленький брат придет и спустит воду за вас - он агонист. Если он на время задержит ручку на полпути - он частичный антагонист. Если он не даст вам нажать на ручку - он конкурентный антагонист. Если он устроит засор из туалетной бумаги - он неконкурентный антагонист. а если он оторвет ручку - он необратимый антагонист.

Медиаторы, принадлежащие к группе биогенных аминов , включают в себя ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин (5HT), и гистамин. Они происходят из аминокислот (холина, тирозина, тирозина, триптофана и гистидина соответственно), и в основном играют регулирующую роль, и являются обычными мишенями рекреационных наркотиков. Например, ЛСД, ДМТ и псилоцибин направлены на 5HT рецепторы; амфетамины вызывают вырабатывание дофамина и норадреналина; кокаин блокирует обратное всасывание дофамина (таким образом продлевая его активность); МДМА вызывает вырабатывание 5HT и дофамина; и т.д. Наиболее полный список рекреационных наркотиков и их воздействие на нейрорецепторы даны в Разделе 15.2.

Нейропептидные медиаторы включают в себя огромное количество пептидов (цепочек аминокислот) таких, как нейропептид Y, ангиотензин, эндорфины, вещество P, и так далее. Единственные рекреационные наркотики, нацеленные на нейропептидные рецепторы - опиаты. Они связываются с мю, каппа и дельта опиоидными рецепторами. Опиоидные рецепторы (очевидно) вовлечены в болевое и поведенческое подкрепление. Вазрпрессин, ноотроп (Smart drug) - также нейропептидный медиатор.

Аминокислотные медиаторы включают в себя ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), глутамат, и аспартат. Их рецепторы - два вида ГАМК рецепторов, NMDA рецепторы, $AMPA (бывший квисгулат)$, рецепторы каината и метаботропные рецепторы (они все отвечают на воздействие глутамата и аспартата). На ГАМК рецепторы действуют бензодиазепины типа диазепама (Valium^TM), барбитураты, алкоголь; NMDA рецепторы подвержены влиянию PCP, кетамина, алкоголя и ДХМ.

А еще есть такие рецепторы, которые не входят ни в один класс. Недавно определен анандаминовый рецептор - цель ТКГ (THC) - действующего вещества марихуаны. Аденозиновый рецептор, имеющий тенденцию тормозить нервную активность, блокируется кофеином (в этом и есть его стимулирующий эффект). Сигма рецептор, ранее отнесенный к опиоидным рецепторам, в настоящее время считается отдельным. Гамма-гидроксибутират, GHB, видимо тоже нацеливается на специфический рецептор.

У каждого рецептора может более одного места связывания (место, к оторому вещество может прикрепляться, в основном воздействуя на активность рецептора. Иногда называется "сайт"). Например, у NMDA комплекса канал/рецептор их семь (глутамат, глицин, ион магния, цинка, сайт открытого канала PCP, сайт полиамина и сайт фосфорилирования). У большинства их меньше; NMDA-канал -- очень сложный рецептор.

Вольт-зависимые ионные каналы аналогичны быстодействующим рецепторам с ирисовым затвором, с тем исключением, что открываются разностью потенциалов клеточной мембраны. Они обычно передают сигналы по нервным волокнам, или вынуждают окончание аксона выделить медиатор. Натрий, калий, кальций и хлор (Na⁺, K⁺, Ca²⁺, и Cl^-) - это те самые ионы, которые проводят эти каналы. Тетродотоксин, активный ингредиент в "порошке зомби" [выделяется из рыбы-собаки (фугу)], блокирует натриевые каналы. NMDA рецепторы обладают некоторыми чертами вольтзависимых ионных каналов (см. ниже).

10.2 Что такое Сигма-рецепторы?

Открытые в 1976 году, сигма рецепторы (сигма часто пишется по-гречески -- σ -- и если ваш веб броузер поддерживает эту фишку, вы счастливей меня) в настоящее время одна из самых смущающих вещей в нейрофармакологии. Наши знания о сигма рецепторах блекнут перед нашим невежеством; фактически, то, что мы знаем обсолютно точно (или думаем, что абсолютно точно), может быть сведено в следующий абзац:

По всему мозгу и телу рассыпаны места (сигма-сайты связывания), где группа химических соединений (сигма-лигандов) обычно застревает. Мы не знаем, находятся ли они внутри или снаружи клеток. Мы не знаем, изменяет ли что-либо прилипание к ним сигма-лигандов, кроме как в семявыносящем протоке. Мы на самом деле не знаем, что они делают, если хоть что-то. Мы не знаем для чего они нужны, почему они тут, использует ли их тело. Они могут быть нейрорецепторами, стероидными рецепторами, рецепторами внутриклеточных посредников, регуляторами роста, ферментами или чем-то совершенно иным.

Другими словами - приготовьтесь к непоняткам. Не беспокойтесь - все такие.

Сигма-рецепторы сначала предполагались опиоидными, так как многие производные морфина связываются там (283). Тем не менее, эта классификация, вероятно, ложная, и эндогенные опиоиды проявляют малую сигма активность. Большинство характеристик опиатов передаются мю (μ), каппа (κ) и дельта (δ) рецепторами. Существуют по крайней мере два сигма рецептора; третий (сигма₃, соответственно) был открыт недавно (114).

Некоторые исследователи предполагали, что сигма рецепторы - вовсе не рецепторы, а просто места связывания ферментов (84). С другой стороны, сигма-лиганды воздействуют на мускулы семявыводящих протоков гвинейской свиньи, чего не случилось бы, если бы сигма рецепторы не были рецепторами (97). Сигма рецепторы могут быть предназначены для гормонов или внутриклеточных посредников [мессенджеров], а не медиаторов, так как они находятся по большому счету в микросоме, а не на поверхности клетки (129).

10.2.1 Сигма₁ рецепторы и общая информация

Большинство из известного о сигма рецепторах, видимо, относится к сигма₁, чем к сигма₂ рецептору (хотя это ни в коей мере не универсальное правило). Я соотношу следующую информацию с сигма ₁ рецепторами, но не принимайте это как непререкаемый факт. Я ожидаю, что многое окажется неправильным. К счастью, долго ждать не придется; исследования в области сигма рецепторов быстро прогрессируют.

10.2.1.1 Эндогенные лиганды

Медиаторов для сигма₁ рецепторов не обнаружено, хотя есть некоторые предположения (82-86, 98-99). Обычное название для (неопределенного) сигма₁ медиатора - "эндопсихозин" (99), раньше известный как "энджелдастин" [от Angel Dust - одно из названий PCP] . Прогестерон нацелен на сигма₁ рецепторы в плаценте, он и другие стероидные гормоны могут быть природными лигандами для сигма₁ рецепторов (97,102,103). Если это верно, то, возможно, что некоторые воздействия половых гормонов на мозг передаются сигма₁ рецептором (97). Предполагалось, что субстанция P (пептидный нейромедиатор) является эндогенным сигма₁ лигандом, но эта гипотеза была отвергнута (111). Дегидроэпиандростерон (DHEA) может быть сигма₁ агонистом, а прогестерон антагонистом (258).

10.2.1.2 Местоположение и функции в мозге

Наиболее плотно сигма рецепторы располагаются в коре головного мозга (281), $nucleus accumbens$, и в коре, а также менее плотно в лимбических областях и экстрапирамидальной моторной системе (260) . Это представляет интерес из-за странных эффектов ДХМ, оказываемых на движение, которые могут иметь отношение к сигма активности в коре головного мозга и экстрапирамидальной моторной системе.

Сигма₁ (и возможно сигма₂) рецепторы функционально соединены с некоторыми другими рецепторами; стоит отметить никотиновые (никотинподобные) ацетилхолиновые рецепторы (97,116) и NMDA рецепторы (106-109,275). Они действительно могут находиться на или рядом с NMDA рецепторами (222).

Связь с никотиновыми рецепторами может быть прямой - сигма активация вызывает изменение в работе никотиновых рецепторов. Я не знаю повлияет ли изменение состояния никотиновых рецепторов на эффекты, производимые никотином на мозг; некоторые люди сообщали, что табак вызывает сильные реакции во время использования ДХМ.

Сигма агонисты (и/или, возможно, антагонисты), вероятно, воздействуют на работу памяти, обращая нарушение памяти, вызванное такими наркотиками как п-хлорамфетамин и МК-801 (наркотик аналогичный кетамину) (130,131). DTG, (+)-пентазоцин (pentazocine), и SKF-10047 - все улучшают нарушение памяти, вызванное МК-801. С другой стороны, NE-100 - предполагаемый сигма антагонист, вероятно, помогает при нарушении памяти, вызванном NMDA антагонистами (106-107). DTG - сигма агонист - обрашает нарушение памяти, вызванное угарным газом (117).

Многие средства - сигма агонисты и антагонисты - на самом деле могут быть частичными агонистами. Другая возможность - оптимальный уровень сигма активности это здоровая середина; одно исследование выявило колоколообразную зависимость активности от дозы сигма агонистов (117). Это аналогично эффекту многих ноотропов, особенно холинергиков - прием большого количества может быть хуже отказа от приема. Эта аналогия может служить основой для связи сигма и ацетилхолиновых рецепторов.

И сигма₁ агонисты, и антагонисты могут защитить NMDA рецепторы от глутаматной токсичности (108). Одно исследование обнаружило, что сигма антагонисты защищают гиппокампальные клетки от гипоксии и гипогликемии (104), а это тоже может быть связано с NMDA рецепторами. Морфин обладает непрямым воздействием на NMDA рецепторы, которое передается вероятно сигма рецепторами, возможно сигма₁ (109). Вероятно, все эти эффекты передаются через никотиновые рецепторы, то есть сигма₁ могут не на прямую контролировать работу NMDA рецепторов.

10.2.1.3 Поведенческие эффекты

Поведенческие эффекты сигма₁ рецепторов полностью не установлены. Тем не менее, сигма₁ (и сигма₂) рецепторы, по-видимому, воздействуют на моторные функции, производя и усиливая локомоцию (112, 113,120). Часть этих эффектов может происходить в мозжечке (112); может играть роль и выброс дофамина (113,128). Возможно, это и является источником любопытных эффектов ДХМ на движение, походку, включая походку моряка и Робо-шарканье.

Сигма₁ активация может противодействовать некоторым анальгетическим эффектам опиоидов (118). Пентазоцин (Talwin), синтетический опиат, сильный сигма₁ агонист, с самоограничительным эффектом; при приеме большой дозы сигма активность обращает вспять опиатную активность (267). Возможно, что постепенная потеря эйфорического эффекта у морфинистов и героинистов связана с изменениями, вызванными сигма активностью.

Сигма рецепторы вероятно участвуют в психотомиметических (психозо-подобных) эффектах шизофрении и лекарств (46-49). Амфетаминовый психоз - временное состояние, вызванное плотным применением психостимуляторов - частично может возникать из-за сигма₁ активности (80,125). Сигма и, в особенности, сигма₁, рецепторы могут изменяться при шизофрении. Другая изучавшаяся возможность - некоторые виды химических веществ - вырабатываемых самим телом или вирусом - вызывают пролонгированную активацию сигма рецепторов, что является одной из причин шизофрении (47,49). Многие нейролептики, включая некоторые атипичные, - сигма антагонисты (47,260). Сигма антагонистами являются некоторые антидепрессанты, и все они в конце концов уменьшают способность связывания с сигма рецепторами (260). Метамфетамин усиливает сигма-связывание (211).

Сигма-рецепторы могут принимать участие в работе шишковидной железы - эндокринной железы, секретирующей мелатонин (который поддреживает "биологические часы") [и, по некоторым данным, играющую большую роль в осуществлении астральной проекции]. Сигма активность управляет норадреналин-стимулируемым синтезом мелатонина в шишковидной железе (256), в которой есть сигма-рецепторы (266).

В дополнение к ДХМ, другие рекреационные наркотики типа PCP, кокаина и опиатов, проявляют активность в сигма-рецепторах (72). Хроническое употребление амфетаминов увеличивает число сигма-рецепторов (80), в то время как длительное лечение антидепрессантами и нейролептиками уменьшают их количество (47,74). Сигма-рецепторы находятся и в лимбических областях мозга (81), и таким образом, могут участвовать в эмоциях, кашлевом рефлексе, и, вероятно, припадках (по крайней мере их предотвращении).

10.2.1.4 Местоположение и функции в теле

Сигма₁ рецепторы расположены также по всему телу. Большинство опухолевых клеток имеют и сигма₁, и сигма₂ рецепторы (38,105), а сигма агонисты могут подавлять рост опухоли (269). У клеток печени и почек тоже есть сигма рецепторы (123), как и у седечных (124) и $спленоцитов splenocytes [?] $ (274). Как говорилось выше - сигма₁ рецепторы есть и в плаценте.

Сигма рецепторы присуттствуют в иммунной системе и эндокринных железах, и могут отвечать за управление этими системами. Сигма агонисты могут предотвратить отторжение пересаженных тканей воздействуя на Т-клетки (263). Известно так же, что сигма агонисты могут угнетать иммунную систему. Широкое распространение сигма рецепторов мозет означать некоторую вовлеченность в процессы развития, клеточной регуляции и другие основные биологические процессы.

10.2.2 Сигма₂ рецепторы

Многое из сказанного о сигма₁ рецепторах может быть отнесено и к сигма₂ рецепторам. На проведение различий между рецепторами двух типов пока не пришло время. Медиатором для сигма₂ может являтся ион цинка (78), а сигма₂ рецепторы вероятно связаны с калийными каналами (79). Сигма₂ рецептор менее подвержен влиянию ДХМ, чем сигма₁ (58). Сигма₂ рецепторы могут вызывать некоторую потенциацию работы NMDA рецепторов (116). Ибогаин, в настоящее время испытываемый в качестве лекарства от героиномании, является сигма₂агонистом (273, 283). Найдены и другие лиганды сигма₂ рецепторов (261,265,268).

Одна работа выявила, что хроническая подверженность клеток мозга воздействию сигма лигандов, агонистов и антагонистов, приводит к деградации и гибели клеток мозга (101). Ухудшение выглядит как постепенная потеря клеткой формы - она в конце концов становится сферической (и погибает вскоре). Интересно - некоторые наркотики, включая ДХМ, обладают этим эффектом в незначительной степени. В то время как галоперидол вызывает значительнве изменения и смерть клетки за несколько часов, ДХМ требуется 3 дня, чтобы вызвать хоть какие-то изменения, которые проходят, когда ДХМ перестает действовать. Сила различных сигма лигандов вызывает ощущение, что виновником этого эффекта являются сигма₂ рецепторы.

Кстати, об этом я бы не беспокоился. Для проявления изменений необходима очень высокая концетрация ДХМ, действующая в течении трех дней. Все изменения были обратимы, даже после принятия клеткой сферической формы. Галоперидол и другие сигма лиганды, с эффектом повреждения клеток в сто раз более сильным чем у ДХМ, применяются в медицине без явных признаков поражений мозга. Наконец, стероидные гормоны могут с тем же успехом вызывать такие же эффекты при высоких концентрациях (вот еще одна причина не использовать анаболические стероиды).

10.2.3 Сигма₃ рецепторы

Сигма₃ рецепторы - недавнее открытие (114). Они видимо связаны с превращением тирозина в дофамин, а сигма₃ агонисты могут ускорить синтез дофамина. Активность ДХМ в сигма₃ рецепторе неизвестна, но если он сильно связывается в них, то увеличенный синтез дофамина может частично отвечать за стимулирующий эфект ДХМ. Сейчас известны несколько сигма₃ лигандов (262).

10.3 Что такое NMDA-рецепторы?

10.3.1 NMDA и другие глютаматные рецепторы

Большинство из хорошо изученных нейромедиаторных сиситем - дофаминовая, норадреналиновая, серотониновая (5HT) и особенно ацетилхолиновая - играют управляющие роли. Управление производятся несколькими нейронами, собранных в кластеры, а наркотики, воздействующие на них, часто обладают специфическим эффектом (рекреационным, медицинским или обоими). Рецепторы этих медиаторов работают довольно медленно - требуется несколько миллисекунд для срабатывания. Они часто включают механизм вторичных посредников (мессенджеров) вместо прямого изменения потенциала нейрона.

С другой стороны, большинство процессов в мозге происходят быстро при помощи возбуждающих и тормозящих аминокислот (ВАК и ТАК; EAA & IAA (excitatory & inhibitory AminoAcid)). Рецепторы для аминокислот в основном ионные каналы; при активации рецептора ион входит или выходит из клетки, изменяя ее потенциал. ВАК и ТАК синапсы в основном соответствуют положительным и отрицательным синаптическим соединениям в электронных и компьютерных нейросетях.

Возбуждающие аминокислотные медиаторы включают в себя глютамат и аспартат. ГАМК (Гамма-аминомаслянная кислота) - единственный обнаруженный в головном мозге тормозящий медиатор; в спиннном мозге еще используется глицин. В общем, глютамат более важен (или по крайней мере лучше изучен), чем аспартат, хотя они обладают сходными эффектами на тормозящие аминокислотные рецепторы. Поэтому тормозящие аминокислотные рецепторы называются глютаматными.

К настоящему времени обнаружено четыре типа глютаматных рецептора. Два из них - AMPA (бывшие квисгулат) и каинат рецептолры - ионные каналы, увеличивающие активность нейрона в ответ на возбуждающие аминокислоты. Третьи - метаботропные глютаматные рецепторы - недавнее открытие - видимо включают механизм вторичных посредников и производят метаболическите эффекты. Четвертый тип - рецепторы NMDA.

10.3.2 Структура и функции NMDA рецептора

На этом рисунке представлена структура NMDA рецептора, соответствующая имеющимися знаниям.

У NMDA рецептора существует семь различных мест [сайтов] связывания. Три из них находятся снаружи поверхности клетки, два - внутри, одно внутри канала, и еще одно (место иона магния) на наружной и внутренней поверхностях.

Два сайта для агонистов, обозначенных EAA (ВАК) и Gly; они соответствуют возбуждающей аминокислоте (глютамат и аспартат) и глицину. Оба сайта должны быть заняты перед тем, как канал сможет открыться и пропустить ион. Третий сайт - мишень иона цинка (Zn²⁺), который блокирует канал своим присутствием.

Снаружи клетки в канале имеется сайт магниевого иона. Точно такой же сайт существует и внутри клетки (он может находится и внутри самого канала). Обычно ион магния занимает наружный сайт; внутренний сайт вероятно пустует из-за биологиеских условий.

Внутриклеточная часть канал содержит два места связывания. Одно связывается с полиаминами (спермином и спермидином), его функции пока остаются неизвестными. Другое, непоказанное на рисунке, - это сайт фосфориляции. Ферменты могут связываться с этим сайтом увеличивая или уменьшая активность рецептора.

Наконец, внутри самого канала находится сайт связывания PCP₁, где связываются PCP, кетамин, MK-801 (dizocilpine), ДХМ и декстрорфан. Канал должен быть полностью открыт для того, чтобы эти наркотики могли войти; как только они связываются с сайтом, канал "забивается".

NMDA рецепторы уникальны по нескольким причинам. В отличие от большинства других рецепторов, они требуют присутствия двух агонистов (глютамата или аспартата, и глицина) для открытия канала. Эти два агониста (Glu and Gly на рисунке) связываются в двух различных сайтах NMDA рецептора. После того, как оба агониста связались с каналом, он открывается достаточно широко для прохода калия, и рецептор работает сходным с AMPA и каинатным рецепторами образом. Это показано на Рисунке 9.

Но самая важная и уникальная характеристика NMDA рецептора - это то, что случается далее (Рисунок 10). Обычно ион магния связывается в специальном сайте у входа в канал; этот ион позволяет проходить калию, но не пропускает кальций, видимо из-за различия размеров. Эта связь образуется электростатическими силами.

Как только клетка становится достаточно активной - то есть клеточный потенциал увеличивается, и ион магния больше не может находится на месте. Теперь в клетку может войти (и выйти, хотя этого не происходит) кальций через полностью открытый NMDA канал. Войдя внутрь, кальций вызывает серию импульсов, увеличивающих силу действия синапса.

Ну и в чем тут смысл? Ну, если нейрон слегка активен, то NMDA канал может открыться частично, и ион магния не сможет покинуть своего места. Однако, если нейрон будет быстро или сильно активизирован, ион магния уйдет, в клетку войдет кальций и увеличит активацию нейрона и синаптическую силу. Этот процесс увеличения синаптической силы называется Долговременной потенциацией (Long-Term Potentiation) (ДВП (LTP)), и является одним из механизмов, с помощью которых нейроны могут изменять свою рабрту и "учиться". ДВП в гиппокампе вероятно отвечает за кратковременную память. Способность к обучению на самом деле может прямо зависить от числа NMDA рецепторов в гиппокампе (где как полагают хранится кратковременные воспоминания) (88). ДВП обратима, и договременная (постоянная) память скорее всего хранится с помощью более постоянных изменений в экспрессии генов синаптической формы.

Другой интересный аспект двойного действия NMDA рецептора - его работа как "детектора совпадений". Кальций может войти в клетку, только когда потенциал ее мембраны достаточно низок и синапс активирован; таким образом он определяет момент совпадения синаптического и межклеточного сигналов. В ассоциативных сетях (каким мы и полагаем гиппокамп) NMDA рецептор идеально сконструирован, чтобы помочь нейрону "обучиться" ассоциировать два входных сигнала.

Существует по крайней мере три типа NMDA рецепторов (у крысы, что возможно распространяется и на человека). Один вид находится в мозжечке, другой в таламусе и третий в коре головного мозга. Они слегка различаются, но возможно, что ДХМ оказывает другой спектр эффектов на эти виды рецепторов, чем другие NMDA антагонисты (такие как кетамин, PCP) (87). Есть некоторые предположения, что ионный канал NMDA рецептора может (по неизвестной причине) стать "отделенным" от самого рецептора (63).

Неконкурентный антагонизм NMDA рецепторов со стороны блокаторов открытого канала известен своим воздействием на весь мозг. NMDA блоакда вызывает усиленную секрецию дофамина в промежуточном мозге и префронтальной коре (63). NMDA блокада вызывает и активацию 5HT систем специфично нацеленную на 5HT_1A рецептор (90).

10.3.3 NMDA рецептор и эксайтотоксичность

NMDA рецепторы вовлечены в процесс эксайтотоксичности (смерть нервной клетки от перевозбуждения). Химические вещества сильно возбуждающие NMDA рецепторы могут одновременно убить те же самые клетки, которые они активируют (19). Многие вещества, например хинолиновая кислота (метаболит триптофана), настолько сильны, что даже малые количества могут уничтожить огромное количество нервных клеток. Другие - типа глютаминовой и аспаргиновой кислот - менее сильные, но все же способные вызвать нарушения при наличии в существенных количествах. Эксайтотоксичность - одна из прямых причин большинства нарушений, связанных с различными травмами и инсультами ЦНС. Полиомиелит - вот хороший пример; блокировкой активности хинолиновой кислоты, возможно предотвратить все нарушения, происходящие при полиомиелите (30-31). ДХМ не особенно эффективный блокатор NMDA канала, но ДХО, PCP, кетамин и MK-801 (дизоцилпин) - очень эффективные блокаторы.

К сожалению, бесплатно ничего не бывает. Пониженная NMDA активность, называемая Лезиями (поражениями) Олни, гипофункцией рецептора NMDA (NRH), или Нейротоксичностью антагониста NMDA (NAN), похоже сама отвечает за эксайтотоксичность других нейронов. Теоретически, нормальная NMDA активность тормозит чрезмерное выделение других медиаторов (глютамата и ацетилхолина, и, возможно, дофамина). Блокада NMDA прекращает это торможение, тем самым приводя к гиперактивности некоторых нейронов. Возможно, что хроническая NMDA блокада может быть причиной, или по крайней мере одним из факторов, шизофрении и болезни Альцгеймера (100).

В рекреационных концентрациях блокада NMDA не была достаточно изучена, а лезии Олни происходят только при дозах гораздо выше рекреационных. Я подозреваю, что редкая NMDA блокада, вероятно, не особо травматична для мозга; в противном случае Джон Лилли был бы гораздо тупее, чем он есть. [А кто такой Джнон Лилли - что-то знакомое?] ДХМ, в частности, может быть более безвредным из-за меньшего воздействия на NMDA рецепторы и возможных нейтрализующих эффектов сигма-активности. Более подробно - см. Раздел 6.3.1.

Одно заключительное замечание: Подростки и дети могут быть особенно подверженны этому эффекту, поэтому прием любых NMDA антагонистов во время беременности или кормления грудью недопустим (112). Предполагается, что алкогольный синдром плода частично вызван NMDA блокадой.

10.4 Что такое PCP₂ рецептор?

PCP₂ рецепторы были, ясное дело, вторыми точно определенными PCP рецепторами (первые - располагаются внутри NMDA рецептора). Как они используются телом (если используются) пока не определено. Большинство исследований показывают, что PCP₂ рецептор - это структура обратного всасывания дофамина, та самый, куда нацелен кокаин и метилфенидат (Ritalin^TM) и возможно антидепрессант бупропион (Wellbutrin^TM) (70,126).

Структура обратного всасывания (сайт обратного всасывания) - клеточная структура, которая вбирает использованный медиатор в клетку для переработки или расщепления. Блокировка обратного всасывания медиатора увеличивает его активность. Трициклические антидепрессанты блокируют обратное всасывание норадреналина, дофамина и/или серотонина (5HT). Флюокситин (Prozac^TM) - специфический ингибитор обратного всасывания серотонина (serotonin-specific reuptake inhibitor (SSRI)), как и некоторые другие новые антидепрессанты. Сайты обратного всасывания дофамина похоже единственные мишени рекреационных наркотиков (в основном кокаина).

Любопытно, что бупропион - ингибитор обратного всасывания дофамина - имеет небольшой рекреационный потенциал; опять же он не очень сильный ингибитор обратного всасывания дофамина. Предполагается, что он конкурентный ингибитор обратного всасывания, поэтому он способен ингибировать обратное всасывание лишь малого количества дофамина. Большие количества дофамина пересилят эффекты конкурентного торможения.

10.5 Что такое Na⁺ и Ca²⁺ каналы?

Натриевые и кальциевые ионные каналы - два типа вольтзависимых ионных каналов. Эти каналы открываются и закрываются не из-за действия медиаторов, а из-за разности потенциалов на внешней и внутренней стороне клеточной мембраны.

Вольтзависимые натриевые каналы обычно принимают участие в предаче потенциала действия (ПД) - распространении нервного импульса вдоль аксона, напоминающем падающее домино. Натриевый канал открывается, когда напряжение достигает определенного порога активации; последующий приток натрия активизирует нейрон дальше (приводя к открытию большего количества нариевых каналов). Со временем часть каналов закрывается (иначе бы они были бы открытыми всегда). Наоборот, калиевые вольтзависимые каналы участвуют в возвращении нейрона в состояние покоя.

Кальциевые каналы сходны с натриевыми и обычно открываются активирующим напряжением. Их работа, тем не менее, состоит в пропускании иона кальция внутрь клетки, где он выступает посредником (мессенджером) во внутриклеточных механизмах. Самый типичный пример - приток кальция в окончание аксона вызывает выброс медиатора. NMDA рецепторы структурно сходны с вольтзависимыми кальциевыми каналами.

Выяснилось, что ДХМ блокирует натриевые и кальциеве каналы, хотя он и не очень силен в этом случае. Из-за их широкой распространенности, блокада этих ионнх каналов может оказать общий депрессивный эффект на функционирование мозга и объяснить токсичность ДХМ на очень высоких уровнях дозировки.

10.6 Каково действие ДХМ на эти рецепторы в сравнении с другими диссоциативами?

PCP и кетамин сильнее связываются с NMDA, и слабее с PCP₂ и сигма сайтами, чем ДХМ. На самом деле, некоторые потребители отмечают, что ДХМ на высоких дозах начинает напоминать кетамин и PCP. Это сходство все же немного ограничено. Уникальные эффекты ДХМ скорее вызваны его воздействием на PCP₂ and sigma сайты.

10.7 Эндопсихозин и "Общая картина"

Неизвестно по какой причине, но екоторые люди, занимающиеся биологическими науками любят говорить об "общей картине". Я - один из них. Причина такой важности "общей картины" в том, что наука, и в особенности биологические науки, стали такими специализированными и узконаправленными, что тяжело сохранять перспективу при оценке уместности той или иной вещи.

Эндопсихозин - имя данное эндогенному (вырабатываемому самим организмом) лиганду сайта открытого канала NMDA (PCP₁) и/или сигма рецепторов. Поиск эндопсихозинов начался несколько лет назад в попытке отыскать эндогенный лиганд PCP; в то время термин был "энджелдастин" [от названия PCP - Angel Dust]. Недавно, поиски эндопсихозинов возобновились с новой силой, так как появилось новое понимание NMDA и сигма-рецепторов. На текущий момент, никто не смог идентифицировать эндопсихозин, хотя есть несколько кандитатов. Самым многообещающим для NMDA PCP₁ сайта, видимо, являются последовательности пептидов (98-99). Эндогенный лиганд для сигма₁ сайта может быть неизвестным ароматическим соединением (97,99).

Изначально идея психозина (или энджелдастина, если хотите) заключалась в том, что тело способно вырабатывать вещество, которое может имитировать действие PCP на мозг. Оно может выделяться во время сильного стресса, приводящего с несколько отстраненному, сноподобному состоянию. Эндопсихозин может отвечать за такие измененные состояния сосзнания как религиозный экстаз, одержимость, астральная проекция и другой паранормальный опыт. Спонтанный выброс эндопсихозина может показаться похищением иниками, встречей с призраком и т.п. С другой стороны, эти же самые состояния могут быть лучше объяснены психомоторной эпилепсией или иными электрическими неполадками.

Отметьте сходство этих проишествий с аспектами ДХМ, кетаминовых и PCP трипов. В частности, "феномен появления" отождествляемый с кетамином (и существующий у PCP и ДХМ) часто состоит из встречи с духовными сущностями или иниками.

Что же тут происходит? Какого хрена человеческий мозг будет вырабатывать вещества, заставляющие думать , что мы говорим с Элвисом и Димом Моррисоном на обратной стороне Марса? Какова "общая картина"?

Ну, честно говоря, никто не знает. Одна возможная догадка - проводящие пути гиппокампа (нервная сеть) вырабатывает эндопсихозин при стимуляции (138). Возможно, эндопсихозин - часть процесса памяти; или вовлечен в процесс сна и перевода кратковременной памяти в долговременную. Другое предположение - эндопсихозин участвует в долговременной депрессии (ДВД) - оборотной стороне долговременной потенциации.

Еще одна возможность - эндопсихозин один из природных механизмов защиты мозга от повреждений. Я считаю интересным факт, что сигма/NMDA агенты часто имитируют галлюцинации при жаре; обычные характеристики включают лиллипутские галлюцинации, геометрические и линейные галлюцинации и дисфорию. Возможно мозг вырабатывает эндопсихозины во время высокой температуры в попытке предотвратить нейротоксичность.

В дополнение к потенциальной нейрозащитной роли, эти вещества могут играть значительную роль в управлении процессом познания и (в теле) иммунной и эндокринной системами. Дисфункция эндопсихозина или сигма рецепторов (или обоих) может быть одной из причин шизофрении. И если некоторые стероиды (например, прогестерон и тестостерон) окажутся эндопсихозинами, то это сможет объяснить многие долговременные эффекты использования стероидов.

Или, может оказаться так, что измененные состояния сознания - природная часть животной жизни, а страх нашей культуры перед такими состояниями ненормален. Разумеется, наркотики не необходимы для достижения измененных состояний; даже глубочайшие состояния диссоциации могут быть достигнуты при помощи определенных ритуалов и веры. Большинство "примитивных" культур имели опыт диссоциативных состояний - астральная проекция, шаманские путешествия, одержимость и т.п. Они могли хорошо знать нечто, чего мы не знаем.

Наконец, ощущаемые эффекты эндопсихозинов (или имитирующих их наркотиков) могут оказаться просто побочными эффектами чего-то более фундаментального, происходящего в лимбической системе. Возможно, эти встречи с иниками и духами и другие паранормальные феномены (см. Раздел 8) - это способ, которым сознательный разум интерпретирует состояние нейросети лимбической системы, в нормальном состоянии не доходящее до сознания.

Итак, фактически возможно, что сходство между NMDA PCP₁ и сигма рецепторами имеет значение. В любом случае, данные об эффектах сигма-специфичных агонистов (или антагонистов) ограничены, но наше понимание этих рецепторов должно усовершенствоваться за ближайшие несколько лет пока идут исследования. Неговоря уже о возможности, что некоторые смелые и/или глупые психонавты решат проэкспериментировать с сигма-специфичными агонистами.

(+)-3-PPP и SKF-10,047 - хорошие сигма-специфичные лиганды; сигма₁-специфичные лиганды включают в себя производные 1-фенилциклоалканкарбоксиловой кислоты (1-phenylcycloalkanecarboxylic acid) (122, 127). Кто-то чувствует в себе силу? Может быть вы станете следующим Шульгиным ("Эндопсихозины, которые я знал и любил" - этакий EIHKAL). Опять же - лучше не стоит; я не хочу чтобы меня преследовали судом, если у вас разовьется стойкая невменяемость.