15   Приложения

15.1   Приложение 1: лекарства, ингибирующие фермент P450

Тут представлен неполный список рекреационных и медицинских наркотиков, которые ингибируют фермены группы P450: 2D6, 3A4 и 3A5. Не все из них ингибируют все ферменты группы P450, но безопаснее говорить, что существенное их число будут взаимодействовать с ДХМ.

Вообще говоря, ингибиторы P450-2D6 включают антидепрессанты ( и SSRI, и трициклические, и вероятно MAO ингибиторы), антипаразитические (особенно противомалярийные) средства, антигистамины (и по рецептам, и без), нейролептики, бета-блокаторы (леарства от высокого кровяного давления) и антинеопластики (противораковые лекарства). Метадон - ингибитор P450-2D6 и как многие алкалоиды, особенно растительного происхождения, может быть средним (до умеренного) ингибитором P450-2D6.

P450 Игибиторы

Препарат	Применение	P450-2D Ферменты	Сила	Ссылка
ajmalicine		2D6	сильнейший	(164)
(моно)оксид углерода	яд	2D6		(160)
хлорохин	противопаразитное	2D6	средне-слабый	(172)
хлорфенирамин	антигистамин	2D	средне-сильный	(151)
циталопрам	антидепрессант	2D6	средне-сильный	(166)
клозапин	нейролептик	2D6	слабый	(171)
дезипрамин	антидепрессант	2D6	слабый	(152)
дифенгидрамин	антигистамин	2D	средне-сильный	(151)
доксорубицин	противораковое	2D6	средне-слабый	(165)
флюокситин	антидепрессант	2D6	средне-сильный	(152)
флювоксамин	антидепрессант	2D6	средне-сильный	(152)
имипрамин	антидепрессант	2D6	средний	(152)
ломустин	противораковое	2D6	средний	(165)
мепирамин	антигистамин	2D6	high	(151)
метадон	лекарство аддиктивности	2D6	средний	(162)
моклобемид	MAO-A ингибитор (обратимый)	2D6, 2C19, 1A2		(147)
нортриптилин	антидепрессант	2D6	средне-слабый	(155)
оксамнихин	противопаразитное	2D6	средне-слабый	(172)
пароксетин	антидепрессант	2D6	сильный	(152)
PCP	рекреационное	2D		(150)
примахин	противопаразитное	2D6	средне-слабый	(172)
пропанолол	бета-блокатор	2D6	слабый	(156)
хинидин		2D6		(148)
хинин	противопаразитное	2D		(151)
сертралин	антидепрессант	2D6	средне-сильный	(167)
трипролидин	антигистамин	2D	средне-сильный	(151)
винбластин	противораковое	2D6	средне-слабый	(165)
винорелбин	противораковое	2D6	средне-слабый	(165)
Препарат	Применение	P450-3A Ферменты	Сила	Ссылка
7,8-бензофлавон		3A4 (активатор)		(153)
каннабидиол	компонент марихуаны	3A	средний	(161)
кокаин	рекреационное	3A	слабое	(157)
клоторимазол	сельскохозяйственный фунгицид	3A (активатор)	очень сильный	(154)
циклофосфамид		3A	слабый?	(158)
ифосфамид		3A	слабый?	(158)
кетаконазол		3A		(145)
пилокарпин	холиномиметик	3A	слабый	(149)
Препарат	Применение	P450-2D Ферменты	Сила	Ссылка
1-аминобензотриазол		Неспецифический	средне-сильный	(159)
хлорофиллин	гериатрическое	Неспецифическое		(146)
основный анестетики		Неспецифическое		(163)

Одна ссылка ((164)) дает общую характеристику P450-2D6 ингибиторам:
положительный заряд на атоме азота, плоский гидрофобный участок, плоскость которого перпендикулярна оси N-H, максимально отстоящий от атома азота на 7.5 A. Cоединения с высокой ингибирующей способностью имеют дополнительный функциональные группы с отрицательным молекулярным электростатическим потенциалом и акцептором водородной связи на противоположном конце на соответствующих расстояниях в 4.8-5.5A и 6.6-7.5A от атома азота.
Была построена компьютерная модель цитохрома P450-2D6 ((170)).

---

15.2   Приложение 2: Нейрофармакология рекреационных наркотиков

2CB

Как и многие фенэтиламины, имеет свойства фактора высвобождающего дофамин, серотонин (5HT) и, вероятно, связывающегося специфически к 5HT-рецепторам (скроее всего 5HT2A и 5HT2C). Сравните с амфетамином, МДА.

алкоголь

Механизм неизвестен; может влиять на проницаемость мембран или воздействовать на работу оинных каналов. Функционально потенцирует ГАМКергичную активность и блокирует NMDA-рецепторы, а также действует и на другие рецепторы с ионными каналами.

амил нитрат

Сосудоросширяющее; рекреационные эффекты вероятно происходят от этого, а не специфичен для набора рецепторов.

амфетамин

Вызывает невизикулярное высвобождение дофамина и норадреналина нейронами, которые обычно секретируют их. Может иметь некоторый прямой эффект на дофаминовые и норадреналиновые рецепторы, но это несравнимо с его эффектом нейромедиаторного высвобождения.

барбитураты

Нацелены и связывается со специфическим сайтом (называемым местом связывания пикротоксина) на ГАМК-рецепторах, что активирует их. Это место отличается от алкогольного и бензодиазепинового, поэтому при совместном приеме, они не будут конкурировать за одни и теже сайты (места связывания). Следовательно, возможен синергический эффект - и весьма опасный.

бензодиазепины

Аналогичны барбитуратам, за исключением двух факторов. Первый - место их связывания - бензодиазепиновый сайт на ГАМК-рецепторе. Второй - при связывании бензодиазепина к этому сайту ГАМК-рецептор не активируется; вместо этого, обычное действие ГАМК усиливается. Это основная причина почему бензодиазепины более безопасны по сравнению с барбитуратами и имеют другие эффекты.

"хандра" [blues]

Антигистамин (нацеленный и активирующий H₁-рецептор) с возможными своиствами сигма₁ антагониста;при использовании в комбинации с пентазоцином, он вероятно блокирует сигма-активнсть последнего. Редко встречается. Единственная причина, по которой я упоминаю это - я слышал о blues в комедийной пародии "Rock and Roll Doctor" и всегда удивлялся, что это за blues (пока не выяснил). Ну если вы тоже удивлялись - то теперь знаете.

кофеин

Нацеливается и блокирует аденозиновый рецептор, вероятно A₂, но, возможно, A₁. Это ингибирующий пресинаптический рецептор, т.е. при активации он уменьшает количество нейромедиатора, высвобождаемого нейроном. А кофеин блокирует этот рецептор, увеличивая нейроактивность.

каннабис

Нацеливается на специфический рецептор (или группу рецепторов) предназначенный анандамиду. Еще не известно является ли каннабис (на самом деле ТГК) агонистом или антагонистом этогорецептора, хотя большинство полагает его агонистом.

кодеин

См. морфин.

кофе

См. кофеин.

кокаин

Ингибитор обратного всасывания дофамина; кокаин блоирует транспорт, который забирает использованный дофамин. И дофамин, секретированный нейроном, продолжает активировать рецептор снова и снова. Кокаин также является сигма₁ агонистом и может блокировать определенные ионные каналы (чем оказывает месный анестетический эффект).

демерол

См. морфин.

клей [!]

См. растворители.

героин

См. морфин.

кетамин

Блокирует NMDA-рецепторы в тех же сайтах, что и ДХМ, и PCP.

ЛСД

Нацеоен на 5HT_2A и 5HT_2C, где действует и как антагонист и как частичный агонист. Имее и некоторую дофаминергическую активность; тем не менее, мольшинство его эффектов передаются через 5HT-рецепторы.

марихуана

См. каннабис.

МДА

См. МДМА. Спектр высвобождающего связывания вероятно отличен, и МДА может иметь дополнительные эфекты на рецепторы.

МДМА

Аналогично амфетамину, за исключением того, что МДМА вызывает невезикулярное высвобождение дофамина и серотонина (5HT). Вероятно имеет и другие эфекты, некоторые - значительные.

метамфетамим

Аналогино амфетамину, вероятно с большим высвобождением дофамина.

морфин

Нацеливается на опиоидные рецепторы мю, каппа и дельта, где действует как агонист. Среди различных природных и синтетических опиатов наблюдается небольшие различия в спекре связывания с опиатными рецепторами.

никотин

Стимулирует, а затем блокирует никотиновые ацетилхолиновые рецепторы.

закись азота [nitrous oxide]

Вероятно воздействует на фосфолипидные мембраны, хотя некоторые эффекты могут передаваться посредством NMDA и ГАМК-каналами, или другими ионными каналами. Общие анестетики аналогичны закиси азота, хотя более токсичны.

опий

См. морфин.

PCP (фенциклидин)

PCP и родственные циклоарилпиперидины блокируют NMDA-рецепторы, наряду с рядом других эффектов, включая сигма-агонизм, ингибирование обратного всасывания дофамина и специфические эффекты на неизвестный рецептор мозга.

попперс

См. амил нитрат

псилоцибин (грибы)

Аналогично ЛСД; действует посредством 5HT2A и 2C рецепторов и вероятно еще некоторых.

кваалудес (метаквалон)

См. барбитураты.

риталин

Аналогично кокаину, номенее сильный.

рогипнол

См. бензодиазепины.

секонал

См. барбитураты.

растворители

Таже общая теория как и у алкоголя и закиси азота, но существенно более токсичны для нейронов (и печени).

валиум[tm]

См. бензодиазепины.

йохимбин

Нацелен и блокирует альфа₂ адренергические рецепторы. Это авторецепторы, которые обычно ограничивают активность адренергических нейронов. Блокируя альфа₂-рецепторы, йохимбин увеличивает активность этих нейронов.

---

15.3   Приложение 3: Другие сигма и NMDA лиганды

Несколькосигма лигандов, которые вы могли бы изучить (если вам это интересно):

Сигма₁-лиганды грубо упорядоченные по силе:

• (+)-pentazocine
• haloperidol
• DTG
• (+)-3-PPP
• DXM
• (+)-SKF 10,047
• (+)-cyclazocine
• (-)-pentazocine
• PCP
• (-)-SKF 10,047

Сигма₂-лиганды грубо упорядоченные по силе:

• DTG
• haloperidol
• (+)-3-PPP
• (-)-pentazocine
• PCP
• (+)-pentazocine
• (-)-SKF 10,047

P> Известный сигма агонист - N-[-2-(3,4-дихлорофенил)этил]- N-метил-2-[1-пиримидинил-1-пиперазин] бутанол; сигма₁ выборочный антагонист - (1-(циклопропилметил)- 4-2'4"-флюорофенил)-(2'-охоэтил)пиперидин HBr.

---